SÉNAT DE BELGIQUE BELGISCHE SENAAT
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Session 2012-2013 Zitting 2012-2013
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19 juin 2013 19 juni 2013
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Question écrite n° 5-9366 Schriftelijke vraag nr. 5-9366

de Nele Lijnen (Open Vld)

van Nele Lijnen (Open Vld)

à la vice-première ministre et ministre des Affaires sociales et de la Santé publique, chargée de Beliris et des Institutions culturelles fédérales

aan de vice-eersteminister en minister van Sociale Zaken en Volksgezondheid, belast met Beliris en de Federale Culturele Instellingen
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Médicaments antidiabétiques - Incretine mimetica - Dangers - Aperçu Diabetesmedicijnen - Incretine mimetica - Gevaren - Overzicht 
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diabète
médicament
surveillance des médicaments
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
risque sanitaire
diabetes
geneesmiddel
inspectie van geneesmiddelen
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
gevaren voor de gezondheid
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19/6/2013 Verzending vraag
18/9/2013 Rappel
12/11/2013 Rappel
13/12/2013 Herkwalificatie
24/1/2014 Antwoord
19/6/2013 Verzending vraag
18/9/2013 Rappel
12/11/2013 Rappel
13/12/2013 Herkwalificatie
24/1/2014 Antwoord
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Requalifiée en : demande d'explications 5-4567 Requalifiée en : demande d'explications 5-4567
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Question n° 5-9366 du 19 juin 2013 : (Question posée en néerlandais) Vraag nr. 5-9366 d.d. 19 juni 2013 : (Vraag gesteld in het Nederlands)

En Belgique, bon nombre de personnes prennent des médicaments antidiabétiques de marques déposées telles, entre autres, Byetta, Janumet et Januvia. Le monde médical était enthousiaste lors de la mise sur le marché de l'incretine mimetica, un groupe de médicaments pour les personnes atteintes du diabète de type 2. Ces médicaments fonctionnent particulièrement bien chez un grand nombre de patients. Chez ces derniers, le risque d'hypoglycémie est beaucoup plus faible que s'ils prenaient de l'insuline. Un certain nombre d'études révèlent cependant que ces médicaments peuvent augmenter le risque de cancer du pancréas. L'Agence américaine du médicament (Food and Drug Administration, FDA) et l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont indiqué qu'elles étudieraient de nouveau les risques liés à l'incretine mimetica. Les médecins craignent que les patients ne perdent leur autorisation pour ce médicament.

Mes questions à la ministre sont les suivantes.

1) Existe-t-il des indices montrant que la prise de l'incretine mimetica augmente le risque de cancer du pancréas ?

2) Combien de patients belges prennent-ils ces médicaments ? Que représente ce nombre par rapport au total des patients diabétiques en Belgique ?

3) Avez-vous connaissance de l'étude menée par l'EMA concernant l'incretine mimetica ? Quel est l'avis de l'Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) sur cette question ? Des mesures ont-elles déjà été prises dans l'attente des résultats de cette étude ?

 

In België nemen heel wat mensen diabetesmiddelen met als merknamen onder andere Byetta, Janumet en Januvia. De medische wereld was dan ook enthousiast toen de incretine mimetica, een groep geneesmiddelen voor patiënten met diabetes type 2, op de markt kwamen. Die middelen werken bij heel wat patiënten bijzonder goed. De kans op een glucosedip is voor hen heel wat kleiner dan wanneer ze insuline zouden nemen. Uit een aantal medische studies is echter gebleken dat die geneesmiddelen een grotere kans op alvleesklierkanker tot gevolg kunnen hebben. Het Amerikaans geneesmiddelenagentschap (FDA) en het Europees geneesmiddelenagentschap (EMA) hebben aangekondigd de risico's van de incretine mimetica opnieuw te onderzoeken. Artsen vrezen dat dit ertoe zal leiden dat patiënten hun toelating om dat middel te nemen zullen verliezen.

Ik had dan ook volgende vragen voor de geachte minister:

1) Zijn er aanwijzingen dat de inname van incretine mimetica een verhoogd risico op alvleesklierkanker teweegbrengt?

2) Hoeveel Belgische patiënten nemen die medicijnen? Hoe verhoudt zich dat tot het totale aantal diabetespatiënten in België?

3) Hebt u zicht op het onderzoek inzake incretine mimetica van het EMA? Wat is het advies van het Federaal Agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (FAGG) aangaande die kwestie? Worden er in afwachting van de resultaten van het onderzoek reeds maatregelen genomen?

 
Réponse reçue le 24 janvier 2014 : Antwoord ontvangen op 24 januari 2014 :

1 A l’heure actuelle, le seul risque pancréatique identifié suite à l’utilisation des mimétiques de l’incrétine est celui de développer une pancréatite. Ce risque est par ailleurs déjà renseigné dans les Résumés des caractéristiques du Produit (RCP) et les Notices des incrétinomimétiques et cette classe de médicaments n’est pas recommandée chez les patients qui ont des antécédents médicaux de pathologies pancréatiques.

En ce qui concerne le risque de cancers pancréatiques, cette question est actuellement examinée par l’Agence Européenne des Médicament (EMA) dans le contexte d’une procédure d’arbitrage article 5.3 qui vise à réévaluer tous les risques de pathologies pancréatiques (y compris de néoplasies pancréatiques) chez les patients traités par des incrétinomimétiques ou des médicaments apparentés. Cette évaluation est basée non seulement sur l’appréciation de données médicales fournies par les firmes pharmaceutiques commercialisant ces médicaments, mais également de toute la littérature récente parue à ce sujet. Cette évaluation est toujours en cours, et l‘EMA communiquera sur cette problématique dés que les conclusions seront disponibles.

2. Selon les données de Pharmanet (données pour les spécialités délivrées en officines ouvertes au public et remboursées par l’INAMI), pour l’année de délivrance 2012, 12.267 patients diabétiques ont été traités par un incrétino-mimétique. Ceci correspond à 2,04% du nombre total de patients diabétiques.

Le tableau 1 donne l’évolution du nombre de patients qui ont été traités par un incrétino-mimétique et la part du nombre total de patients diabétiques entre 2008, première année lors de laquelle un incrétino-mimétique remboursable a été mis sur le marché, et 2012.

Tableau 1: Nombre de patients traités par un incrétino-mimétique et pourcentage du nombre total de patients diabétiques

Année de délivrance

Nombre de patients traités par un incrétino-mimétique

Nombre de patients diabétiques

Part de patients traités par un incrétino-mimétique

2008

2.460

509.354,00

0,48%

2009

4.630

534.449,00

0,87%

2010

6.856

560.168,00

1,22%

2011

10.266

583.328,00

1,76%

2012

12.267

602.763,00

2,04%


3. Les mimétiques de l’incrétine ou les thérapies basés sur le GLP-1 sont enregistrés pour le traitement de patients atteints du diabète de type 2. Ces thérapies comprennent des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4 qui, de différentes manières, augmentent l’exposition au GLP-1. Le premier analogue du GLP-1 (exenatide, Byetta) a été enregistré en 2006. Entre-temps, Victoza (liraglutide), Bydureon (libération prolongée d’exenatide) et Lyxumia (lixisenatide) ont été enregistrés.

Concernant les inhibiteurs de la DPP-4, les médicaments suivants ont été enregistrés en 2007: Januvia (sitagliptine) et Galvus (vildagliptine). Onglyza (saxagliptine) et Trajenta (linagliptine) ont suivi plus tard.

Le 27 mars 2013, une procédure d’arbitrage (article 5.3) pour les mimétiques de l’incrétine a été lancée au niveau de l’Agence européenne des médicaments (EMA), suite aux résultats des chercheurs académiques qui prouveraient un risque accru de cancer du pancréas et de modifications cellulaires précancéreuses chez les patients diabétiques traités avec des agonistes de GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4.

Cette referral procedure comprend 3 actions différentes :

1. Une étude des informations cliniques et non cliniques disponibles qui ont été soumises concernant la sécurité pour le pancréas de tout médicament y compris des études post-mise sur le marché effectuées, des notifications spontanées telles que résumées dans les Periodic Safety Update Reports (PSUR) et des activités prévues dans les Risk Management Plans (RMP).

2. Questions posées aux auteurs de l’étude académique publiée en collaboration avec la FDA américaine.

3. Réunions d’experts concernant l’étude académique publiée.

Les rapporteurs pour cette procédure sont la Suède et les Pays-Bas. Les médicaments concernés suivants ont été étudiés dans le cadre de cette procédure :

  • Byetta (Exenatide)

  • Bydureon (Exenatide)

  • Victoza (Liraglutide)

  • Lyxumia (Lixisenatide)

  • Efficib (Chlorhydrate de metformine, Phosphate de sitagliptine)

  • Januvia (Phosphate de sitagliptine)

  • Janumet (Chlorhydrate de metformine, Phosphate de sitagliptine)

  • Tesavel (Phosphate de sitagliptine)

  • Velmetia (Chlorhydrate de metformine, Phosphate de sitagliptine)

  • Trajenta (Linagliptine)

  • Ristaben (Phosphate de sitagliptine)

  • Xelevia (Phosphate de sitagliptine)

  • Ristfor (Chlorhydrate de metformine, Phosphate de sitagliptine)

  • Komboglyze (Chlorhydrate de metformine, Chlorhydrate de saxagliptine)

  • Onglyza (Saxagliptine, Chlorhydrate de saxagliptine)

  • Jentadueto (Linagliptine, Metformine)

  • Eucreas (Chlorhydrate de metformine, Vildagliptine)

  • Galvus (Vildagliptine)

  • Icandra (Chlorhydrate de metformine, Vildagliptine)

  • Jalra (Vildagliptine)

  • Xiliarx (Vildagliptine)

  • Zomarist (Chlorhydrate de metformine, Vildagliptine)

La Belgique agit uniquement comme Co-rapporteur pour le médicament Lyxumia (lixisenatide).

Après réévaluation de toutes les études non cliniques et cliniques disponibles, le CHMP (Comité pour les médicaments à usage humain de l’Agence européenne des médicaments) a conclu qu'il n’y a pas de modification dans les éléments de preuve disponibles pour les troubles du pancréas.

Une pancréatite a été rapportée dans un petit nombre de cas au cours des études cliniques, et elle a été confirmée par des notifications spontanées. Cela est déjà inclus dans les RCP de tous les produits. Les termes utilisés sont harmonisés afin d’informer les patients et les prestataires de soins de santé de manière cohérente.

En ce qui concerne le risque possible de cancer du pancréas, les études cliniques ne donnent pas de signaux dans ce sens. Les données sont cependant trop limitées pour tirer une conclusion définitive.

Deux grandes études, soutenues par la Commission européenne, sur les effets néfastes possibles de ce groupe de produits, y compris sur le pancréas, ont démarré en 2011, et les premiers résultats sont attendus dans le courant de l’année 2014.

Grâce au suivi des notifications des effets indésirables et des résultats des nouvelles études, l’Agence européenne des médicaments s’assurera que la balance bénéfice / risque de ce groupe de produits reste positive.

1. Tot op heden is het enig geïdentificeerde risico ter hoogte van de alvleesklier als gevolg van gebruik van incretine mimetica, het ontwikkelen van alvleesklierontsteking. Dit risico is echter reeds vermeld in de Samenvattingen van de Kenmerken van het Product (SKP) en de bijsluiters van de incretine mimetica. Deze klasse van geneesmiddelen wordt niet aanbevolen bij patiënten die medische antecedenten hebben van aandoeningen ter hoogte van de alvleesklier.

Wat betreft het risico op alvleesklierkanker, wordt deze vraag momenteel onderzocht door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in het kader van een artikel 5.3 arbitrageprocedure die als doel heeft om alle risico’s te herevalueren met betrekking tot aandoeningen ter hoogte van de alvleesklier (inclusief alvleeskliertumoren) bij patiënten die behandeld werden met incretine mimetica of andere verwante geneesmiddelen. Deze herziening is niet alleen gebaseerd op de beoordeling van de medische gegevens aangeleverd door de farmaceutische firma’s die deze geneesmiddelen commercialiseren, maar ook alle recent gepubliceerde literatuur over dit onderwerp. Deze herziening in momenteel nog aan de gang en het EMA zal over deze problematiek communiceren zodra de resultaten beschikbaar zijn.

2.Volgens de Farmanetgegevens (gegevens over specialiteiten afgeleverd in apotheken opengesteld voor het publiek en terugbetaald door het RIZIV) werden er in het afleveringsjaar 2012 12 267 diabetespatiënten behandeld met een incretinemimeticum. Dit is 2,04 % van het totale aantal diabetespatiënten.

Tabel 1 geeft de evolutie van het aantal patiënten die behandeld werden met een incretinemimeticum en het aandeel in het totale aantal diabetespatiënten tussen 2008, het eerste jaar waarin er een vergoedbaar incretinemimeticum op de markt kwam, en 2012.

Tabel 1: aantal patiënten behandeld met een incretinemimeticum en aandeel in het totaal aantal diabetespatiënten

Afleveringsjaar

Aantal patiënten behandeld met een incretinemimeticum

Aantal diabetespatiënten

Aandeel patiënten behandeld met een incretinemimeticum

2008

2.460

509.354,00

0,48%

2009

4.630

534.449,00

0,87%

2010

6.856

560.168,00

1,22%

2011

10.266

583.328,00

1,76%

2012

12.267

602.763,00

2,04%


3. Incretine mimetica of GLP-1 gebaseerde therapieën zijn geregistreerd voor de behandeling van patiënten met type 2 diabetes. Deze therapieën omvatten GLP-1 analogen en DPP-4 inhibitoren die, weliswaar op verschillende wijzen, de blootstelling aan GLP-1 verhogen.  De eerste GLP-1 analoog (exenatide, Byetta) werd geregistreerd in 2006. Ondertussen werden Victoza (liraglutide), Bydureon (verlengde vrijgave van exenatide) and Lyxumia (lixisenatide) geregistreerd.

Betreffende de DPP-4 inhibitoren werden volgende geneesmiddelen geregistreerd in 2007: Januvia (sitagliptin) en Galvus (vildagliptin). Later volgden Onglyza (saxagliptin) en Trajenta (linagliptin).

Op 27 maart 2013 startte op het niveau van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een arbitrageprocedure (artikel 5.3) voor de incretine mimetica volgend op de bevindingen van academische onderzoekers die een verhoogde risico voor alvleesklierkanker en pre-cancereuse cellulaire veranderingen in diabetische patienten behandeld met GLP-1 agonisten en DPP-4 inhibitoren zouden aantonen.

Deze procedure omvat 3 verschillende acties:

1. Een studie van de ingediende beschikbare niet-klinische en klinische informatie met betrekking tot veiligheid voor de alvleesklier voor elk geneesmiddel inclusief de uitgevoerde post marketing studies, spontane meldingen zoals samengevat in de Periodic safety Update Rapporten (PSUR) en de geplande activiteiten in de Risk Management Plannen (RMP).

2. Vragen gesteld aan de auteurs van het gepubliceerde academisch onderzoek in samenwerking met de US FDA

3. Expert vergaderingen met betrekking tot het gepubliceerde academisch onderzoek

De rapporteurs voor deze procedure zijn Zweden en Nederland. Er werden in het kader van deze procedure volgende betrokken geneesmiddelen onderzocht:

  • Byetta (Exenatide)

  • Bydureon (Exenatide)

  • Victoza (Liraglutide)

  • Lyxumia (Lixisenatide)

  • Efficib (Metformin Hydrochloride,Sitagliptin Phosphate)

  • Januvia (Sitagliptin Phosphate)

  • Janumet (Metformin Hydrochloride,Sitagliptin Phosphate)

  • Tesavel (Sitagliptin Phosphate)

  • Velmetia (Metformin Hydrochloride,Sitagliptin Phosphate)

  • Trajenta (Linagliptin)

  • Ristaben (Sitagliptin Phosphate)

  • Xelevia (Sitagliptin Phosphate)

  • Ristfor (Metformin Hydrochloride,Sitagliptin Phosphate)

  • Komboglyze (Metformin Hydrochloride,Saxagliptin Hydrochloride)

  • Onglyza (Saxagliptin,Saxagliptin Hydrochloride)

  • Jentadueto ( (Linagliptin,Metformin)

  • Eucreas (Metformin Hydrochloride,Vildagliptin)

  • Galvus (Vildagliptin)

  • Icandra (Metformin Hydrochloride,Vildagliptin)

  • Jalra (Vildagliptin)

  • Xiliarx (Vildagliptin)

  • Zomarist (Metformin Hydrochloride,Vildagliptin)

België treedt enkel op als co-rapporteur voor het geneesmiddel Lyxumia (lixisentatide).

Het CHMP (Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het Europees geneesmiddelenbureau) heeft na herevaluatie van alle beschikbare niet-klinische en klinische studies besloten dat er geen verandering is in de beschikbare bewijzen voor alvleesklier-afwijkingen.

Alvleesklierontsteking werd gerapporteerd in een klein aantal gevallen tijdens klinische studies en werd bevestigd met spontane rapporteringen. Dit werd reeds opgenomen in de SKP van alle producten. De bewoordingen hiervoor gebruikt zijn geharmoniseerd om de patiënten en zorgverstrekkers consistent te informeren.

Voor wat betreft het mogelijke risico op alvleesklierkanker geven de klinische studies geen signalen in deze richting. De gegevens zijn echter nog te beperkt om tot een definitieve conclusie te komen.

Twee grote studies, ondersteund door de Europese Commissie, betreffende mogelijke ongewenste effecten van deze groep van producten, inclusief op de pancreas, zijn in 2011 gestart en de eerste resultaten worden verwacht in de loop van 2014.

Door opvolging van de rapportering van bijwerkingen en de resultaten van de nieuwe studies zal het Europees Geneesmiddelenbureau er over waken of de risico/baten balans voor deze groep producten positief blijft.